A pesar de ser responsable de más del 90 por ciento de las muertes relacionadas con hongos en todo el mundo, aún no sabemos por qué el hongo de la amanita faloides es tan letal como lo es. Esto dificulta un poco descubrir formas de prevenir sus efectos tóxicos.
Afortunadamente, los científicos pueden haber identificado una sustancia que podría funcionar como un antídoto para la intoxicación por el famoso hongo mortal, Amanita phalloides. Y aún mejor, el candidato, llamado verde de indocianina, ya está aprobado por la FDA y se utiliza como colorante en la imagenología médica para diagnóstico.
¿Por qué Amanita phalloides es tan mortal?
Un equipo de investigación liderado por los químicos Guohui Wan y Qiaoping Wang de la Universidad Sun Yat-sen en China ha demostrado ahora que el producto químico puede reducir la potencia de la principal toxina del hongo de la Amanita phalloides, la α-amanitina, en líneas celulares humanas y ratones, bloqueando eficazmente la muerte celular inducida por α-amanitina.
Los hongos de la Amanita phalloides son la razón por la que no debes simplemente comer cualquier viejo hongo que encuentres en el bosque. Originalmente nativos de Europa, ahora se pueden encontrar en todo el mundo. Atractivos y con un gran parecido a otras especies comestibles de hongos, a menudo son recogidos y consumidos por error.
Sin signos claros de toxicidad en su sabor y una manifestación lenta de síntomas, es demasiado fácil ingerir una dosis letal. Unas pocas horas después de comer, el paciente puede experimentar síntomas gastrointestinales que desaparecen después de uno o dos días, dando la falsa impresión de que todo está bien.
Pero nada esta bien….
Desde el momento en que se ingieren, las toxinas de los hongos van consumiendo el hígado, produciendo síntomas que indican un daño grave en el órgano. Sin intervención médica, y en algunos casos, incluso con cuidados intensivos, las toxinas del hongo de la muerte pueden causar la falla del hígado, y a veces de los riñones, llevando frecuentemente a la muerte.
Cómo se descubre el antídoto
Para llegar al fondo de la toxicidad de este hongo en particular, los investigadores adoptaron un enfoque de múltiples pasos. En primer lugar, utilizaron un tamizaje CRISPR a nivel genómico en la línea celular humana HAP1 para investigar el impacto destructivo de la α-amanitina.
Esta técnica identifica genes que trabajan juntos al romperlos y buscar cambios, lo cual puede resaltar las vías en las células que probablemente sean influenciadas por una toxina. Por ejemplo, en 2019, permitió a los científicos identificar los mecanismos moleculares del veneno de la medusa cubozoa y desarrollar un medio para interferir en su interferencia.
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Cuando el equipo realizó este tamizaje en α-amanitina, descubrieron que la biosíntesis de unas proteínas llamadas N-glucanos desempeñaba un papel importante en la muerte celular inducida por la toxina. Al profundizar aún más, se reveló que una enzima llamada STT3B, necesaria para la síntesis de los N-glucanos, parecía ser clave en la toxicidad de α-amanitina.
A continuación, realizaron un tamizaje de sustancias ya aprobadas por la FDA en busca de posibles candidatos a antídotos. Identificaron un inhibidor potencial de STT3B: el verde indocianina.
Lo único que quedaba era poner a prueba sus descubrimientos. Estas pruebas se realizaron en múltiples líneas de investigación, incluyendo tanto humanos como ratones.
Dos líneas celulares humanas diferentes, HAP1 y Hep G2, fueron mucho más resistentes a la muerte celular inducida por α-amanitina cuando se les administró previamente verde indocianina.
A continuación, se trataron los organoides de hígado de ratón. Estos también mostraron una mayor resistencia a la muerte celular.
Finalmente, los investigadores realizaron pruebas en ratones vivos. Estos fueron inyectados con la toxina y luego tratados con verde indocianina 4 horas después para simular el escenario de tratamiento más probable para seres humanos envenenados, mientras los investigadores monitoreaban sus órganos.
Los ratones tratados presentaron menos daño orgánico y muerte celular, así como una mayor supervivencia, en comparación con los controles no tratados.
Sin embargo, el tratamiento con verde indocianina en intervalos de 8 y 12 horas después de la intoxicación perdió su efecto terapéutico, lo que sugiere que se produce un daño irreversible temprano y que el tratamiento para la intoxicación por hongo de la muerte debe buscarse lo más pronto posible.
Es necesario realizar investigaciones adicionales para determinar cómo el verde indocianina inhibe α-amanitina y evaluar su seguridad al administrarlo a seres humanos, pero estos resultados preliminares son prometedores para un antídoto en un futuro no muy lejano.
«En general», escriben los investigadores, «demostramos que al combinar la caracterización funcional del genoma completo con la predicción de medicamentos in silico, podemos definir rápidamente y luego dirigir procesos médicamente relevantes».
si quieres conocer los resultados de este estudio puedes visitar la publicación de Nature Communications.