Un método que proporciona a los embriones clonados una placenta sana podría allanar el camino para más investigaciones con primates. Por primera vez, un mono rhesus (Macaca mulatta) clonado ha llegado a la edad adulta, sobreviviendo hasta ahora más de dos años.
La hazaña, descrita hoy en Nature Communications, supone la primera clonación con éxito de la especie. Se ha logrado utilizando un método ligeramente distinto de la técnica convencional empleada para clonar a la oveja Dolly y otros mamíferos, incluidos los macacos de cola larga (Macaca fascicularis), los primeros primates clonados.
Al sustituir la placenta del embrión clonado por la de embriones producidos mediante una técnica de fecundación in vitro, los científicos redujeron los defectos de desarrollo que pueden dificultar la supervivencia del embrión y, al mismo tiempo, utilizaron menos embriones y madres de alquiler. La nueva técnica podría abrir posibilidades de uso de primates clonados en ensayos farmacológicos e investigación del comportamiento.
Baja tasa de supervivencia
La técnica de clonación estándar conocida como transferencia nuclear de células somáticas (TNCS) en la que el núcleo de una célula corporal se transfiere a un óvulo cuyo núcleo se ha eliminado suele dar lugar a tasas de nacimiento y supervivencia extremadamente bajas para los embriones clonados. El éxito en primates ha sido especialmente limitado.
Cuando los investigadores clonaron macacos de cola larga en 2018, crearon 109 embriones clonados e implantaron casi tres cuartas partes de ellos en 21 madres de alquiler, lo que dio lugar a seis embarazos. Solo dos de los monos sobrevivieron al nacimiento.
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En 2022, los investigadores clonaron un mono rhesus mediante TNCS, pero el animal sobrevivió menos de 12 horas. Para investigar qué puede ir mal en el proceso de clonación, investigadores de la Academia China de Ciencias de Shanghái compararon 484 embriones de rhesus SCNT con 499 embriones producidos mediante la inyección directa de un espermatozoide en un óvulo, técnica conocida como inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
Los dos tipos de embriones pasaron por fases de desarrollo similares antes de ser implantados en madres de alquiler. Pero sólo 35 embriones TNCS se implantaron con éxito, frente a 74 embriones ICSI, y menos embriones TNCS llegaron a término.
Los investigadores realizaron una serie de análisis del ADN de los embriones SCNT y descubrieron diferencias significativas en los patrones de modificaciones epigenéticas (cambios estructurales que afectan a la actividad de los genes sin alterar la secuencia del ADN) durante el desarrollo. Esto incluía una disminución de la metilación del ADN, un proceso que afecta a los niveles de expresión génica.
«Si los patrones de metilación son distintos, la expresión génica durante el desarrollo es diferente», explica Mu-ming Poo, director del Instituto de Neurociencia de la Academia China de Ciencias de Shanghai. «Por eso un embrión clonado no se desarrolla bien».
Los investigadores también descubrieron que los genes que normalmente se expresan de forma diferente entre los genomas materno y paterno perdían sus patrones distintivos en los embriones clonados, especialmente en las células de la placenta. Además, las placentas que se desarrollaron para los embriones SCNT parecían ser más gruesas de lo normal y contenían defectos.
Para solucionar este problema, los investigadores desarrollaron una técnica que consistía en sustituir el trofoblasto TNCS, la capa externa de células de un embrión en desarrollo, que más tarde forma la mayor parte de la placenta, por trofoblastos de embriones ICSI. De este modo, los embriones desarrollaron una «placenta natural», afirma Zhen Liu, coautor del estudio y neurocientífico de la Academia China de Ciencias, «pero el feto sigue siendo un feto clonado».
Un clon sano
Con este método, los investigadores crearon 113 embriones clonados de mono rhesus e implantaron 11 de ellos en siete madres de alquiler, lo que dio lugar a dos embarazos.
Una de las madres de alquiler dio a luz a un mono rhesus macho sano llamado «ReTro», que ha sobrevivido más de dos años. Mientras que la otra madre gestante gestó gemelos, que murieron el día 106 de gestación.
Los investigadores demostraron que la incorporación de la sustitución de trofoblastos en los clones SCNT reducía los defectos en la placenta y en la metilación del ADN.
Pero «la eficacia del proceso es similar, incluso inferior» a la del TNCS, afirmó Lluís Montoliu, genetista del Centro Nacional de Biotecnología de Madrid, en declaraciones al Science Media Centre del Reino Unido en Londres. «Es extremadamente difícil tener éxito con estos experimentos, con eficacias tan bajas», añadió.
Desde que se clonó el primer primate mediante TNCS hace seis años, los científicos han utilizado monos clonados para modelar enfermedades como la depresión y la ansiedad, y para evaluar la eficacia y seguridad de fármacos, incluidos los antidepresivos.
«Ahora estamos viendo el comienzo del uso de estos monos clonados», dice Poo. «Queremos utilizar el menor número posible de animales para demostrar la eficacia de los fármacos, sin la interferencia de los antecedentes genéticos». Pero añade que el proceso de producción de clones sigue implicando demasiados sustitutos. Incluso con los avances más recientes, «no hemos resuelto la eficacia de la clonación», afirma.
Fuente: nature.com